痴呆症系列4. 痴呆生物标志物介绍
Looxid Labs拥有利用脑波和视线追踪，能够测定并持续监测用户认知功能状态。同时，Looxid Labs正在研究日常生活中认知护理以及预防痴呆症的服务。通过本系列文章，我们将了解痴呆症的概念以及使用数码设备进行早期诊断痴呆症的方法。并介绍Looxid Labs基于生物技术的认知护理解决方案 — — 即LUCY。
Written by 全炯信 (Shannon H. Jeon)
hyungsin.jeon@looxidlabs.com
在前几篇文章中，讲解了痴呆的症状、测试和诊断程序。 通过本文，我想告诉大家更多有关痴呆症的发病机理及发病中的作用机理的专业知识。从理解生物标志物的定义开始，谈谈关于痴呆症生物标志物研究的重要性及痴呆症研究中包含哪些强调的生物标志物。
1. 什么是生物标志物？
我们的身体由许多细胞和神经元组成，这些细胞与物质之间通过复杂的相互作用不断地发生变化。我们体内发生的病理症状或现象也亦是如此。因此，了解我们体内发生的事情是诊断和治疗疾病的重要关键。在这种背景下，生物标志物的概念应运而生，可以快速识别与特定疾病相关的生命活动，并将其用于临床诊断和治疗。
您可以将生物标志物视为有助于我们了解生物学状态的一种信号指标。例如，BCR-ABL融合基因和血细胞计数是慢性粒细胞性白血病的生物标志物。在心肌梗塞的情况中，肌钙蛋白水平显著升高可以作为生物标志物。因此有时通过血液检测的肌钙蛋白水平可以作为心肌梗塞的预后指标。
生物标志物在治疗和诊断领域中起着非常重要的作用。这是因为它可以客观地识别和评估整个过程中的生物学反应及变化，从而帮助确定正在研发的治疗方法是否确实有效。因此，世界各地的研究人员和医务人员都在积极进行研究，以鉴定各种生物标志物，并了解其快速诊断各种疾病的作用机理。
2. 与痴呆症有关的生物标志物
在痴呆症研究中，饱受长期关注的生物标志物包括β-淀粉样蛋白(Amyloid beta)，Tau蛋白和神经变性。学术界把这三种生物标志物的病变缩写为AT(N)。该生物标志物还有助于识别认知功能老化的人或轻度认知障碍的人，并可用于确定无症状患者发生痴呆的可能性。随着疾病模式和发展形式的变化，痴呆症具有多种类型的生物标志物，为证明事实正在进行各种研究和尝试。
2.1 β-淀粉样蛋白(Amyloid beta; A)病变
我们体内的各种神经细胞互相接触的结构称为突触，它是信息相互发送和接收的关键部位。打个比方，如果每个神经元都是一个仓库，可以把突触看成是连接仓库的桥梁。
众所周知，当一种叫做β-淀粉样蛋白的蛋白质在突触异常沉积时，它会降低神经细胞的交换，从而促使细胞的退化。就如同β-淀粉样蛋白导致桥梁（突触）被破坏，使仓库之间不能交换东西。如果这种状态持续下去，β-淀粉样蛋白将不断沉积，配送生态系统将被破坏。因此，学者们认为，β-淀粉样蛋白异常沉积引起的妨碍，促进了神经细胞的退化，导致痴呆。 根据 2020 年神经科学杂志上的一份报告，在认知障碍的人群中，有β-淀粉样蛋白病变（A+）的人比没有的人（A-）更容易在 3 年内出现轻度认知障碍或痴呆症，并且这种危险高达9.7倍，最高可达62.3倍。此外，据报道，在观察期间有该病变的人与没有的人相比，认知功能急剧恶化。
2.2 Tau(T)病变
尽管β-淀粉样蛋白病变作为痴呆症的生物标志物受到了很多关注，但基于它研发治疗方法的许多尝试都没有取得令人满意的结果。因此，寻找其他生物标志物的研究 还在进行，其中与Tau蛋白有关的生物标志物研究倍受关注。β-淀粉样蛋白在神经元之间的信号通路中积聚并干扰神经传递过程，Tau 蛋白在细胞中积累并阻止信号到达突触（桥梁），从而损害认知功能。最近，有人提出痴呆引起的认知功能下降并不是源于β-淀粉样蛋白的出现，很有可能在β-淀粉样蛋白出现之前认知功能已经开始下降。还有许多研究支持通过检测Tau蛋白积累水平可以更快地确定认知能力下降的可能性。
美国加利福尼亚旧金山大学的一个研究小组最近发表在科学转化医学期刊上的一项研究表明，使用Tau蛋白数量比使用β-淀粉样蛋白能至少提前一年预测脑部的损伤程度。这项研究还揭示了这样一个的事实，即脑组织在Tau积累的区域周围开始萎缩，许多研究人员已经意识到了这一点，现在阿尔茨海默病治疗的研究方向正在逐渐转向Tau。
2.3 神经变性（Neurodegeneration; N）
AT(N) 中的 (N) 是痴呆最具代表性的生物标志物，表示是否存在神经变性。神经变性是与发生在中央颞叶周围的神经退行性疾病相关的生物标志物。大脑特定区域的萎缩等信息与此有关，一般通过PET或MRI等神经成像设备可确认。
之所以在括号中标注N，是因其与上述AT不同，不能仅通过神经变性本身来确定是否痴呆。相反，也不能仅仅因为没有确认神经变性就排除痴呆的可能性。由于这些特征，括号用于表示 AT(N) 中的 N 与其他生物标志物（如 AT）有着根本的差异。然而，当与AT(N)一起使用时，AT(N)被认为是痴呆症研究的重要因素之一，因为AT(N)提供关于认知衰退程度和未来进展的信息。
2.4 血脑屏障 (blood-brain barrier; BBB)破坏
除了前面描述的 AT(N) 之外，血脑屏障的损伤最近作为一种新的痴呆生物标志物引起了人们的注意。血脑屏障充当守门人的角色，阻止有害物质进入脑组织，并选择性地只允许有益的营养物质通过血液进入大脑。但有研究报告称，当血液中的危险物质因血脑屏障功能障碍而进入脑组织时，该区域的脑组织功能就会降低。据报道，尤其当这种现象发生在负责记忆和学习的海马体中，认知能力会严重下降。此外，即使认知功能没有问题，在患有痴呆症危险因素的人群中也发现了血脑屏障受损，而许多研究员推测这是无症状痴呆初期的一种现象。与此相关的研究结果不断被报道，基于此，血脑屏障损伤的情况有望为痴呆症的早期阶段提供重要信息。
鉴于识别出的生物标志物越多，对痴呆症的诊断和治疗的帮助就越大。因此，发现新的生物标志物的研究以及寻求已知生物标志物的使用方法的研究应该同时进行。 然而，正如上方所介绍的生物标志物一般，直接观察我们体内发生的生理反应在成本和可及性方面存在许多限制。由于这些生物标志物只能通过去医院接受高成本的检查才能确定，所以一般很难定期进行痴呆症检查。最近，不断提出上述生物标志物的有效替代品。其中，具有代表性的就是利用数字工具研究开发可在体外采集的候选生物标志物。比如，利用数字工具研究可在体外采集的生物电信号、无条件反射活动、虹膜反应以及声音或行为的变化等。 为此，正在开发各种数字工具，例如检测肌肉运动的传感器、检测虹膜或视觉的微小反应的精密相机，以及可以以简单形式收集脑电波的设备。为了战胜痴呆症，仍有许多谜团有待解开，但我们盼望着基于日益发展的IT技术和数字设备等技术手段，创造出多元化的解决方案。
Looxid Labs正在开发LUCY，该服务可通过使用虚拟现实设备、脑电波和眼动信息来测量认知功能状态用来帮助在怀疑认知能力下降时及时进行管理。用户可以随时随地玩 LUCY有趣的VR游戏，同时检查自身的认知功能状态，从而持续管理大脑的健康。此外，通过利用Looxid Labs优秀的生物信号分析能力，分析用户在玩特定认知功能的游戏时监测到的脑电波和眼球运动模式，根据科学证据可以检测患痴呆症的可能性。
在下一篇文章中，将为大家介绍使用IT技术和数字设备的数字生物标志物。让我们来看看作为临床证据，如何通过使用数字工具收集的痴呆症患者的生理信息和行为模式。
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